蛋白质、核酸和糖是构建生命体的关键物质基础。阐明这些生物大分子结构和功能之间的关系，解析其化学修饰的重要生物学功能和调控机制，是揭示生命体系复杂性和多样性的关键。其研究包括：高效的生物大分子化学合成，如多肽和核酸的固相合成、蛋白质片段连接、核酸结构改造和修饰、聚糖和糖缀物等精准化学合成方法的探索，开发用于诊疗的蛋白质多肽和小核酸药物，解析糖密码的功能，创造出新功能的生物大分子，阐明生物大分子及其动态修饰背后的化学机制、生理功能和调控机制。通过发挥化学和生物医学交叉的优势，可在原子水平上精准合成生物方法难以获取的均一、选择性修饰的生物大分子，有助于更深入地理解蛋白质、核酸和糖类的生理和病理功能，为靶向化学干预、病理变化的解析和疾病诊断治疗提供新思路和技术基础。

近 10 年来在蛋白质、核酸与糖类的合成、修饰、功能和调控领域，科学家们关注的主要热点研究问题为以下几个方面。

由于固相合成和多肽连接方法的新突破，化学合成近 500 氨基酸的蛋白质已经成为可能。成本昂贵和蛋白聚集问题造成较大蛋白的化学合成仍然十分困难，是该领域亟待解决的问题。自动化流式多肽合成法的发明提高了多肽缩合反应的效率，但反应需要高温下才能有效进行且有消旋副产物生成，尚不适合大型蛋白质的化学合成，同时蛋白质的自动化化学合成仍亟需发展。通过计算相邻氨基酸间的相互作用力来预测蛋白质结构，并进一步建立计算机模型，从而设计出不同类型的蛋白质序列，发展快速高效获得具有生理活性的蛋白质分子的方法已涌现并成为该领域的新方向。

化学合成带有精准复杂翻译后修饰的蛋白质（泛素化、糖基化、酰基化、烷基化等），可以突破生物方法获取这些蛋白质的瓶颈，在阐明蛋白质动态翻译后修饰的化学机制、生理功能和调控机制取得了一些突破，方兴未艾。

蛋白质化学合成是发展蛋白多肽类药物的重要手段之一，各种变异氨基酸模块可以被精确引入到所需位点，通过化学合成可以得到具有目标修饰的同类蛋白质库。化学合成大型带有修饰的蛋白质（>300 氨基酸）正成为研究如何靶向特定修饰靶蛋白的关键技术。通过化学手段将蛋白质与聚合物结合或构建镜像生物学体系，在力学材料、生物医学材料以及生物信息材料领域开展应用， 也成为化学合成蛋白质的新命题。

核酸的化学合成技术大幅度降低了体外制备核酸的门槛，加速了人们对核酸的功能解析和应用。小核酸药物目前已成为生物医药产业的重点关注对象，有望引领现代制药的浪潮。鉴于天然核酸稳定性不高的缺点，如何通过非天然核苷酸的加入，实现稳定性高、成本低廉的小核酸药物大规模快速生产，是占领市场先机的关键。

核酸通过结构和化学修饰的动态变化改变核酸和蛋白的相互作用，从而在转录、翻译等一系列重要的生物学事件中起调控作用。基因测序技术的快速发展引领核酸研究率先迈入了大数据时代，对核酸结构和化学修饰的动态变化进行组学研究，揭示核酸种类、结构和修饰的多样性，解析核酸结构、修饰和基因表达调控之间的联系，认识核酸结构和修饰的生理病理作用，是当前最活跃的前沿问题之一。

基于核酸完美的碱基配对能力和高效的自组装技术，人们可以设计和制备具有各类尺寸和形貌可控的自组装纳米结构，如框架核酸、核酸纳米机器、核酸药物递送载体、核酸超分子水凝胶等，在分析传感、纳米材料、生物医学等领域有着广泛的应用前景。此外，核酸的扩增、成像、核酸适配体药物以及个性化疫苗的研究，在重大疾病的早期诊断以及防治方面展现出引人注目的应用前景。

相比于多肽和核酸的固相合成，聚糖的化学合成仍然较为低效， 限制了大量样品的获得和应用。应用合成生物学的思想，将化学合成与生物合成相结合，发展高通量的聚糖合成新方法，是很有潜力的解决途径。

哺乳动物细胞中蛋白质的糖基化种类繁多，不同的糖基化通路之间存在内在的关联和相互影响。受限于标记和分析技术，目前对蛋白质糖基化的解析，通常是单种糖基化类型独立进行的。蛋白质糖基化的完整解析，即同时解析多种蛋白糖基化类型的完整糖肽以得到全面的位点和糖型信息，将极大推进对蛋白质糖基化的理解。

从生物大分子测序的角度看，目前聚糖序列解析主要依赖质谱，且需要大量样品。单细胞水平和组织原位的糖链序列解析尚无计可施。反观核酸和蛋白，单细胞组学及原位测序在近 10 年兴起，从基因表达层面揭示出身体组织和肿瘤中的细胞异质性，将相关生物学研究推到一个新阶段。如能在这两个层面取得突破，糖组学与其他组学整合，全面和单细胞糖组学分析将为发育、神经生物学、肿瘤等研究带来全新的视角。

WoS 论文统计数据（见表1）可在一定程度上提供关于该领域研究体量的统计学意义参考。中国该领域的论文数量在 2010-2014 年和 2015-2019 年两个 5 年期的世界排名进步了 1 个位次，位居前列；中国的论文被引频次在两个 5 年期均落后于美国；中国的高被引论文数量前后两个 5 年期相比有所进步，但仍与美国存在差距，为美国的 78%。统计数据可以从一定程度上显示，尽管中国论文产出较多，但是学术影响力与高被引论文产出体量相比美国还存在一定差距。

近年来，在我国研究人员的不懈努力下，在蛋白质、核酸与糖类的合成、修饰、功能与调控等方面，通过化学和生物医学密切交叉，发表了一批令人瞩目的研究成果，培养了一大批优秀的科研人才。

在蛋白质合成和功能研究方面，清华大学刘磊等发展蛋白酰肼法，完成翻译后修饰组蛋白、核酸聚合酶、细胞趋化因子等多种蛋白质的化学合成，合成了精准结构的泛素化底物蛋白来阐明 N 端降解 E3 酶 Ubr1 介导的连续泛素化原理，并与清华大学朱听等合作开展了镜像生物化学体系的探索。清华大学李艳梅等合成了磷酸化的 alfa-Syn 等蛋白，与中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪等合作发现Y39 磷酸化引发蛋白形成难以降解的纤维结构，及发现 S129 磷酸化通过增加与受体的作用从而加速帕金森病的进程。香港大学李学臣等发展丝 / 苏氨酸连接法，完成 Daptomycin、Teixobactin、人红细胞酰基磷酸酶、白细胞介素 25 以及高迁移族蛋白 1a 等多个活性环肽和蛋白质的合成，探索了相应的构效关系。北京大学董甦伟等通过化学合成获得不同糖基化结构修饰的人白细胞介素 17A 和 β 淀粉样多肽，揭示了糖基化修饰在稳定蛋白质结构以及抑制淀粉样多肽病理性聚集等方面的重要性。上海交通大学王平等完成新冠病毒 S 蛋白受体结合域（RBD）的化学合成，探索了糖基化修饰对其与血管紧张素转换酶以及病毒中和抗体结合的影响。中国科学技术大学郑基深等提出了可脱除骨架修饰策略，合成了磷酸化甲流感病毒离子通道蛋白 M2、棕榈酰化干扰素诱导跨膜蛋白 IFITM3 等修饰膜蛋白，揭示了翻译后修饰调控蛋白功能的生化机制。

在核酸研究中，北京大学张礼和院士等构建了系列核苷类似物，在细胞信号传导、反义核酸以及 siRNA 药物方面相继取得了优异进展。南开大学席真等开发了一类具有良好稳定性和超高基因沉默效果的 siRNA。南京大学郭子建院士系统研究了铂药治疗中基因损伤的机制。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚和中山大学毛宗万等分别以 G- 四链体为靶点，开发抗癌药物设计新理念。中国科学院北京基因组研究所杨运桂、北京大学伊成器、武汉大学周翔等分别针对核酸中常见的碱基修饰，如 RNA m⁶ A、m⁵ C、Ψ 等开发了组学检测新技术，助力该领域前沿研究。上海交通大学樊春海院士提出“框架核酸”概念，为生命分析化学、生物信息储存和计算提供了新工具。清华大学刘冬生、国家纳米中心丁宝全等构建的核酸智能材料为相关生物医学领域提供支持。中国科学院长春应用化学研究所汪尔康院士和董绍俊院士等致力于 DNA 结构和性质的研究，构建了系列高灵敏分析方法。清华大学李景虹院士在核酸单细胞成像等方面取得重要进展。厦门大学杨朝勇开发了一种高效的单细胞 mRNA 测序方法，这些研究在核酸化学生物学研究中具有重要应用价值。湖南大学谭蔚泓院士开展了一系列核酸适配体药物的研究，在临床医学中具有广泛的应用前景。

在糖化学研究方向，中国科学院上海有机化学研究所俞飚等发展了通用的糖苷化方法，实现了此前不能实现的糖苷键构建，并由此完成了大量复杂天然糖缀合物的合成，包括迄今线性最长128聚糖的合成。北京大学叶新山等发展了基于预活化的一锅法聚糖合成策略，实现了支化92聚阿拉伯半乳聚糖的全合成。中国海洋大学曹鸿志等发展了基于模块的酶促合成方法，实现了天然 N- 糖链高效制备。上海交通大学王平、北京大学董甦伟等则融合糖链和蛋白质合成技术，完成一系列复杂糖蛋白的合成。在聚糖的化学标记、成像和组学分析等化学糖生物学新兴方向，北京大学陈兴等以化学探针为切入点，开发了系列在活体水平进行聚糖标记、成像和解析的新方法，为揭示糖基化在神经连接、心血管系统、肿瘤等中的生物学功能提供了研究手段。西北大学孙士生等建立了位点特异性糖链序列测定新方法。中国科学院大连化学物理研究所叶明亮等利用完整糖肽分析策略实现母乳样品大规模位点特异性糖型鉴定与定量。中国科学院上海药物研究所黄蔚等开发活细胞表面糖链编辑新技术。在糖生物学功能的研究方面，复旦大学顾建新等基于蛋白质糖基化修饰揭示新型肿瘤标志物。北京生命科学研究所邵峰等揭示病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制。清华大学饶子和等揭示了分枝杆菌海藻糖跨膜转运的分子机制。中国疾病预防控制中心高福等描绘了新冠刺突蛋白糖基化图谱，揭示“O-Follow-N”糖基化新规律。东北师范大学周义发等揭示了聚糖诱导半乳凝素 -3(Gal-3) 寡聚化的机制。武汉大学章晓联等揭示了结核菌表面脂糖被 B 细胞识别后诱发的机体免疫调节机制。

展望未来，面向更为复杂的目标生物体系、更为丰富的应用场景需求，蛋白质、核酸和糖类的研究亟需结合当前国家在相关领域发展中的实际问题，满足高精尖核心技术及国计民生应用的实际需求。

在蛋白质研究中，高效蛋白合成的方法学研究是基础。针对制约蛋白合成领域的关键技术瓶颈创新合成方法，为实现大型蛋白、困难蛋白等的高效合成奠定基础。将新化学反应原理与人工智能相结合，实现蛋白质合成仪器的升级换代，推动化学合成最终走向全自动化与全智能化。基于合成方法学的发展，开发具有新型结构、独特作用机理的人工合成多肽 / 蛋白类生物药，针对一些关键疾病提供变革性的诊疗方案，惠及更多患者。将化学合成蛋白与生物合成深层次交叉融合，构建更为复杂的蛋白体系，实现具有重要生理意义的生物酶催化机制，以期发现乃至构造新的自催化、自复制等新生命体系。实现定制化功能的合成蛋白，有望在绿色合成、生物医学功能材料及 DNA 信息存储等方面展现广阔的应用潜力。

在核酸研究中，小核酸药物已成为全球制药产业的重点，中国能否在小核酸创新药物方面形成局部优势，则依赖于核酸的合成和改造技术的关键性突破。在后基因组时代，核酸种类、结构和功能的多样性超出人们的预期，需要通过化学与生物学更紧密的交叉，基于分子探针、生物正交、高分辨率成像、基因组学和单细胞技术等多手段融合，阐述核酸表达、分布、动态修饰与生命过程的关联，揭示其生物学功能并发现疾病诊疗新靶标。基于核酸携带遗传信息的特性，以及核酸严格配对赋予的特异自组装行为，使得核酸分子在材料、生物医学领域展现出非常独特的性能和应用前景，随着核酸适配体药物、核酸分子机器等研究的深入和完善，将为疾病的诊断和治疗提供多样化的思路和手段。

在糖化学研究中，糖的合成效率仍需要大幅提高，特别是一些特殊结构聚糖和糖缀合物尚难以合成制备，而且大剂量合成尚需要方法和技术的突破。糖功能的研究工具仍需扩充， 包括结构分析方法、工具酶、抗体、探针等。糖类药物研发具有重大前景，目前在免疫（包括肿瘤免疫）、感染和代谢性疾病方向都已取得突破性的基础研究发现，随着糖的化学合成技术和相关研究工具的不断成熟，糖药物巨大的市场价值和前景难以估量。

中国是世界上第一个化学合成具有生物活性的结晶牛胰岛素的国家，我国科学家在化学和生命科学交叉研究领域有着优良的传统和基因。在近十几年来，我国科研人员在蛋白质、核酸与糖类等的合成、修饰、功能与调控领域做出了系列有重要影响的工作，整体上缩小了与国际先进水平的差距。随着国家各个层面对交叉学科的鼓励和支持，我国化学生物学人才队伍的完善和壮大，以及基础生物学、医学、新药创制等相关学科的蓬勃发展，我们将通过原始创新的化学生物学技术，聚焦前沿和卡脖子难题，在原创新药、医学应用、能源和材料开发等方面取得独辟蹊径的研究成果，为社会发展和国家战略提供科学保障。