人类的大脑是宇宙中最为复杂精妙的系统之一,对大脑功能机制的解码一直是一项令人着迷的工作。近几十年来,神经影像技术的进步极大地推动了该领域研究的发展。其中,由于具有安全无创、设备普及范围广、可直接刻画大脑结构和功能
[1,2,3]等优点,磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）,特别是功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）技术在神经科学及精神疾病学研究中占据了重要地位,长期被用来构建脑疾病诊断治疗的影像学生物标记
[4]。
fMRI技术可以通过检测血氧水平依赖（Blood-Oxygen Level Dependent, BOLD）信号,反映神经活动相关血流的时空变化
[5],兼具了较高的时间和空间分辨率,在临床研究中被寄予厚望。然而由于样本量小、统计力不足、脑影像数据分析方法不够准确可靠、脑影像数据处理软件使用门槛高等问题,多种精神疾病都暂时无法将脑影像指标作为诊疗依据。例如,对于重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）的诊断仍然主要依靠临床观察,缺乏生物学客观标准,而治疗方案的选择则依赖医生经验,基于症状学特征采用试错法调整药物
[6]。
针对上述阻碍脑影像在精神疾病领域应用与发展的问题,我们从脑影像方法学、脑影像数据分析平台、脑影像大数据在精神疾病中的应用三个方面入手,开展抑郁症脑影像学研究。我们进行了一系列脑影像方法学研究工作,提出了多种脑影像方法学问题的解决方案;在此基础上建立了DPABI/DPABISurf/DPARSF脑影像数据分析平台;并进一步牵头建立了抑郁症脑影像大数据联盟（REST-meta-MDD）,以期突破“小样本”瓶颈,开启精神疾病脑影像研究大数据合作共享的新模式。
首先,面对脑影像领域的方法学挑战,我们尝试对困扰脑影像领域的多个问题提出了解决方案,并使之成为国际标准。脑功能影像方法学的一大挑战是被试的头动。被试在磁共振扫描仪中的微小头动（小至0.2 mm）会在功能连接图像中产生伪迹
[7,8,9]。这使得研究中发现的脑自发活动组间差异有时很可能仅是由头动伪迹造成的,反映的并非神经活动。我们在头动伪迹问题的研究中,提出并考察了多个头动校正模型对头动伪迹的控制作用,最终发现在个体水平上进行24参数头动回归,且在组分析上进行头动协变量控制,可有效地控制头动噪声、排除头动伪迹
[10]。该解决方案有效地缓解了领域内对头动伪迹的焦虑,被认为是未来短期到中期内的领域标准
[11],研究入选ESI Top 1‰高被引论文。
脑影像计算方法的另一大挑战是多重比较校正。由于大脑有几万个体素,如果不进行有效的多重比较校正,极易出现假的阳性结果,得到完全不可信的结论。Eklund等人曾在PNAS上发表论文
[12],指出当时通行于脑影像领域的多重比较校正方法存在严重缺陷,具有极高的假阳性,甚至认为过去的4万项脑功能影像研究的结果都可能存在问题。由此,我们对31种多重比较校正方法的假阳性进行了比较研究（
图1）,并提出除假阳性之外,结果的可重复性也是评价多重比较校正方法是否适用的重要指标。最终得出结论,基于无阈限团块增强的置换检验（permutation test with TFCE）方法,能够很好地将假阳性率控制在5%以下,并且具有最高的可重复性,这项工作已于2018年发表
[13]。该论文提出的解决方案有效地缓解了领域内对多重比较校正的担忧,得到了国际同行的广泛关注和引用,入选ESI Top 1%高被引论文。
此外,针对来自不同研究医院和扫描仪的数据具有较强异质性的问题,我们提出的通过后处理均值回归和标准差商除的标准化方法有效地控制了站点效应
[14],该方案入选ESI Top 1%高被引论文。在静息态功能成像计算方法方面,我们还开发了功能一致性（functional concordance）的新指标,衡量脑影像度量大脑不同功能层面的整合程度
[15];提出了功能稳定性新指标,揭示了稳定性指标在大脑不同网络间分布的规律
[16],这些指标有望为开发心理状态检查和疾病诊断的神经标记物提供参考。这些脑影像方法学的解决方案和原创性的计算方法,提高了脑影像研究结果的可靠性,已成为被领域内同行广泛接受的国际通用标准,并且为我们后续开发的脑影像计算平台中的标准化数据处理流程提供了可信的理论基础与指导。
在积累了大量脑影像方法学工作成果的基础上,我们对这些方法学研究成果进行了整合,开发了流水线式脑影像数据分析软件平台DPARSF
[17]和脑成像数据分析工具包DPABI
[18]。DPABI /DPARSF数据分析平台融入了头动噪声去除、多重比较校正、数据标准化等方面的最新研究进展,并强调了重测信度和质量控制在脑成像数据处理中的影响,对磁共振成像的数据处理进行了规范化。用户可以从扫描仪原始数据开始,通过我们开发的一站式解决方案计算出最终的静息态功能指标。最近,我们进一步开发了基于大脑皮层的脑影像数据分析软件DPABISurf,解决了基于体空间分析忽视大脑按皮层延展的特性的问题,提高了脑信号提取的敏感性和特异性。
DPABI/DPABISurf/DPARSF为研究者提供了可靠易行的标准化数据处理流程,使得研究者们可以快速简便地将这些经过验证的脑影像方法学解决方案应用到自己的研究中。DPABI论文于2016年发表于Neuroinformatics,入选ESI Top 1‰高被引论文,并入选由中国科学院文献情报中心发布的2015–2019年中国热点论文榜,在医学领域研究论文中获得被引用数最多的中国学者论文排名的第10名。我们对DPABI软件平台进行持续的更新和维护,定期举办特训营,并发布免费教学课程,建设交流论坛,长期为DPABI软件使用者和领域内研究者提供技术支持。DPABI/DPABISurf/DPARSF的大规模应用推动了领域内大量研究采用经过验证的高标准分析流程,减少了虚假结果和噪声伪迹,从而改善了领域实践,也为进一步采用严谨的多中心方法开展精神疾病的脑影像大数据研究打下坚实的基础。
重性抑郁障碍常被称为抑郁症,是一种具有高复发率、高自杀率和高致残率的精神疾病,在全球有近3亿患者
[19]。由于磁共振检查价格高昂（数千元每人每小时）等原因,目前脑影像学研究的样本量都很小（<100）,容易出现统计力不足、研究结果相互抵触等问题。为了解决小样本问题,借助在脑影像方法学和软件上的积累,我们联合DPABI/DPARSF的国内临床用户及精神科专家,牵头建立了抑郁症脑影像大数据联盟（REST-meta-MDD）。目前,联盟已成功汇聚了来自17家国内医院和大学的25个抑郁症研究组的1 300例抑郁症患者和1 128例正常对照数据,2020年1月1日起,汇聚的脱敏数据已经向全球研究者开放,是目前世界上最大的可公开获取的抑郁症功能磁共振脑影像数据库,已有包括斯坦福大学（Stanford University）和北卡罗来纳大学（University of North Carolina）在内的100余家研究单位申请并获批使用。通过这种大数据合作模式,我们发现了默认网络功能连接在复发MDD患者中减低
[20]。这种减低可由用药治疗导致,为未来发展MDD诊断治疗评估的客观指标奠定了基础（
图2）。研究成果发表在PNAS上
[20],入选ESI Top 1%高被引论文。
近年来,深度学习在人工智能领域掀起了一场革命,该方法利用大规模多层人工神经网络、海量训练数据和强大的并行计算工具,获得了无与伦比的识别能力。随着开放科学和数据共享的浪潮席卷神经科学界,目前国际上已经有大量样本大、质量高的公开数据库
[21],为借助深度学习构建脑成疾病分类器提供了条件。我们通过整合公开数据建立了一个样本量超过8万人次的脑影像数据库,并训练了基于人脑影像学指标进行性别分类的深度神经网络模型,具备94.9%跨站点性别预测正确率。我们采用了迁移学习训练脑疾病神经网络分类器,在阿尔茨海默病上达到了88.4%的跨站点预测正确率,并有望迁移到MDD等精神疾病中
[22]。
回顾我们在功能磁共振脑影像学方面的研究,我们从磁共振脑影像方法学入手,搭建了广受欢迎的脑影像数据处理平台。现如今,抑郁症发病率越来越高,对社会发展和家庭幸福产生越来越严重的障碍和负担。我们将目光聚焦于抑郁症,希望通过我们在方法学和数据平台上的积累,借助医疗影像大数据,服务于数字医疗,推进功能磁共振脑影像真正走向临床。未来,在大数据的基础上,借助当前方兴未艾的机器学习和深度学习方法,有望通过功能磁共振脑影像技术建立具有临床实用价值的精神疾病影像生物学指标。
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