1 引言
羟氯喹（又名羟基氯喹,英文名Hydroxychloroquine）为具有免疫抑制、抗炎、抗自噬和抗疟疾活性的4-氨基喹啉,为氯喹的衍生物。科学家于1944年在氯喹的基础上研究出羟氯喹,它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基,羟氯喹的作用和机制与氯喹类似,但毒性仅为氯喹的一半。由于碱性的溶酶体可杀死胞内的细菌及真菌,干扰病毒入侵,糖基化蛋白阻断病毒扩散,因此羟氯喹可以抑制埃希菌、金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、伤寒沙门菌、包柔螺旋体、真菌,还可以抵抗HIV、SARS冠状病毒等。
2 羟氯喹抗病毒的药理作用
羟氯喹治疗新型冠状病毒的药用机理比较复杂,以下三个药理作用尚处探索阶段。
（1）抗炎作用
羟氯喹具备抑制酶和改变溶酶体的功能,羟氯喹可浓集在溶酶体中,使溶酶体内pH值升高,进而抑制溶酶体的活性,稳定溶酶体和其他细胞膜,抑制淋巴细胞的转移
[1],继而抑制由此引起的炎症介质的激活,同时抑制肥大细胞释放组胺,减少白细胞的趋化性,从而减少其激活及中性粒细胞的吞噬作用
[2]。羟氯喹改变细胞膜表面的pH值而抑制病毒和细胞膜发生融合,抑制细胞的胞吞作用形成内吞体,抑制细胞内的一系列膜融合过程来抑制病毒在细胞内的成熟过程,释放病毒
[3]。
（2）免疫调节功能
羟氯喹进入酸性细胞的细胞质干扰细胞的各种生理功能,同时影响自身抗原与型组织相容性复合物的结合和加工,减少细胞因子IL-22等的释放,从而抑制T淋巴细胞的活性,通过抑制免疫反应的各个途径发挥免疫抑制作用。在抑制自身免疫反应的同时,并不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫反应
[2],有利于缓解新冠病毒病人体内的自身过度免疫反应
[3]。
（3）抗增生作用
羟氯喹干扰蛋白质的合成,在敏感的细胞中抑制DNA的复制及RNA的转录,具有抗癌和抗诱变性
[2]。通过改变ACE2受体的糖基化修饰而减低ACE2受体与新冠病毒Spike蛋白的结合力
[3]。
3 专利分析
3.1 检索策略构建
在Incopat全球专利数据库和Cortellis数据库中,对羟氯喹（或氯喹）相关专利进行检索,构建专利检索式：TIABC=(((羟氯喹or硫酸羟氯喹or羟基环喹or羟基氯喹or“Hydroxychloroquine”)not(抗羟氯喹or抗羟氯喹or耐羟氯喹or resist*))),基于初级检索结果,开展人工判读进行专利清洗。后续专利分析均按照申请日优先的策略进行专利的简单同族合并,专利按项进行统计,共1 269项。
3.2 专利年度申请趋势分析
关于羟氯喹的专利保护方式主要分为两类：第一类,羟氯喹为主要技术点,在主权利要求中得到保护,涉及羟氯喹衍生物、组合药、制备方法和制备设备等;第二类,羟氯喹在适用症和组合药方面担当发挥其药理作用的功能辅助药物,在从属权利要求中得到保护。由于任何保护方式都可用于评价创造性,因此本分析涵盖以上两类保护方式的羟氯喹专利技术。
羟氯喹的相关专利申请始于1950年代,主要分三个阶段。第一个阶段为1970年之前,主要集中于化合物制备、药物剂型研究、药物制备;第二个阶段为1970–1997年,主要集中于疟疾、红斑狼疮症、风湿关节炎、银屑病等疾病治疗探索和组合药物研发。第三阶段为1998年至今,集中于新用途探索（比如抗病毒/癌症治疗）。羟氯喹的研制及其衍生物的开发一直是专利申请热点,近些年,羟氯喹在疾病上的应用评测方法也开始获取专利保护（见
图1）。
3.3 专利申请人TOP15分析
在羟氯喹技术专利的前15位专利申请人中,申请人类型比较丰富,包含制药生产公司、医院和科研院校（
表1）,美国的申请人占比最大,来自中国的仅有2位,分别是复旦大学和上实控股。
3.4 羟氯喹用途专利分析
目前,羟氯喹主要应用于疟疾、类风湿性关节炎、痛风、抗炎类、抗病毒类和提高免疫类等疾病。在羟氯喹的用途专利中,羟氯喹做为主药、组合药的原料药或辅助药用于各种适应症的治疗（见
图2）,比如：疟疾、止痛剂、癌症、哮喘、银屑病、红斑狼疮症、糖尿病、肝病、肾病、肿瘤、免疫调节剂和抗病毒药等。羟氯喹虽是一种治疗疟疾的传统药,但随着医疗技术的发展,近年来其在其他疾病中的转用研究也逐渐增多,不仅涉及含疟疾用药的大量专利,应用于调节免疫功能、抗病毒、癌症和肝病的专利也拥有较大占比。这种用途分布方式与其复杂的药理作用有关,尤其药物转用技术的迅速发展与病毒变异、肿瘤疾病和癌症争夺相关。
3.5 羟氯喹抗冠状病毒专利分析
由于此次疫情涉及新型冠状病毒,因此,本次分析还对羟氯喹在冠状病毒中的应用专利进行检索和分析,采用Incopat全球数据库,检索式为“TIAB=(羟氯喹 or 羟基氯喹 or 羟基环喹or “hydroxychloroquine”) AND TIABC=(冠状病毒 or “coronavirus”)”（见
表2）。
羟氯喹用作冠状病毒相关疾病治疗的专利共有5个专利族。除CN1612735A之外的4个专利族均采用申请日优先的原则进行简单同族合并,CN1612735A所在的专利族在中国有专利布局,为了反映该专利族的中国专利情况,采用中国机构优先的原则进行简单同族合并。
从专利族的国家布局来看,仅CN1612735A所在的专利族通过PCT的方式在11个国家/地区实施专利保护,其他部分专利虽存在专利族,但并未呈现出全球布局的状态。
从专利技术来源国看,5个专利族的专利申请人均来自于美国,申请人包括个人、院校或国家机构,可见这些技术主要处于探索和研发阶段。
就当前法律状态看,多数专利处于失效状态,失效原因包括：未缴年费失效,驳回失效等,仅申请于2015年的US20170027975A1的当前法律状态为授权有效。这一方面也验证了此类探索性技术可能面临产业化难或应用市场较小的问题,专利生命周期偏低。
5个专利族中,US20170027975A1和WO2015157223A1均公开羟氯喹治疗冠状病毒,其中,前者提供了羟氯喹治疗冠状病毒感染的方法,羟氯喹用作抗病毒药物。后者也提供了氯喹治疗冠状病毒感染的方法,其中氯喹用作治疗冠状病毒感染。CN1612735A公开了抗疟治疗药物的新用途,其中提到氯喹用于治疗冠状病毒感染。US20040167162A1公开抗疟疾治疗剂的用途,涉及羟氯喹作为抗疟疾化合物应用于治疗和预防腺病毒或鼻病毒感染。US20040071757A1公开一种吸入式抗病毒贴剂,并提供一种用于预防处于危险中的哺乳动物的呼吸道感染的方法。羟氯喹作为抗生素用于冠状病毒治疗。对比来看,仅CN1612735A明确公开羟氯喹用作人冠状病毒,不过该中国专利已失效。
3.6 羟氯喹抗肺纤维化专利分析
由于此次新型冠状病毒引发下呼吸道感染,造成肺部疾病,肺纤维化,本次分析还对羟氯喹在肺纤维化中的应用专利进行检索和分析。在Incopat全球数据库中通过检索式“TIAB =((羟氯喹or羟基氯喹or羟基环喹or羟环喹) and (肺and纤维化))”进行检索。
羟氯喹作为配料参与治疗肺纤维化的专利有135项,这些专利中独立权利要求保护的药物均不包括羟氯喹。羟氯喹作为主要原料治疗肺纤维化的专利仅有1项,是广州中医药大学科技产业园有限公司申请的CN107441092A,该专利公开呼吸系统疾病,如结节病、特发性肺含铁血黄素沉积症、纤维囊泡症、梗阻性细支气管炎等引起继发性IgA肾病。
另外8项专利中,羟氯喹作为主药用于肺部疾病治疗（见
表3）。CN104165850A公布羟氯喹亚麻酸酯溶液用于治疗肺部肿瘤;CN104324035A中羟氯喹作为细胞自噬抑制剂用于治疗肺部肿瘤;CN105982896A公布羟氯喹作为独立或联合应用的活性成分治疗肺部肿瘤;CN107441092A中羟基氯喹和青蒿素联合治疗呼吸道疾病,比如结节病、特发性肺含铁血黄素沉积症、纤维囊泡症、梗阻性细支气管炎等;EA3696B1公布羟氯喹作为免疫抑制剂,以颗粒物形式吸入肺用于治疗肺部疾病;US20020091139A1中羟氯喹组合物用于治疗肺炎类疾病;US20080138397A1公布羟氯喹作为吸入剂治疗肺部疾病;US6572858B1公布羟基氯喹或其药学上可接受的盐作为抗炎药治疗肺炎类疾病
4 羟氯喹国内生产厂商
硫酸羟氯喹片虽然是投放市场多年的老药品,但全国还在坚持生产的厂家并不多,在疫情当前,国内药企重启生产线保障供应。
从国家药监总局的药品注册信息来看,我国共有8家硫酸羟氯喹生产厂商（见
表4）。药品包括硫酸羟氯喹的片剂、注射液。
5 总结
做为传统药物的羟氯喹可应用于细菌或病毒引起的多种疾病。
从专利资料来看羟氯喹可用于治疗冠状病毒,美国在羟氯喹应用于冠状病毒治疗方向的探索处于世界先列,并且,部分专利采用了全球多国家布局。尚没有专利涉及羟氯喹作为主药用于肺纤维化的治疗,仅个别专利涉及羟氯喹用于治疗肺纤维化引起的并发症。
羟氯喹用于治疗冠状病毒的专利数量不多,且多数处于失效或在审状态,在中国目前不存在有效状态的相关专利。
药厂生产的羟氯喹通常为硫酸羟氯喹,我国具备独立的药品生产能力,有多家药厂在生产硫酸羟氯喹药品,主要剂型为硫酸羟氯喹片剂。
基于硫酸羟氯喹稳定的临床应用试验及复杂的药理作用,国内研发机构和公司可重点关注硫酸羟氯喹在各种适应症中的研究,以及将硫酸羟氯喹作为原料的组合药物研发及制备,疫情期间可探索硫酸羟氯喹在新型冠状病毒适应症的转用,以及研发降低硫酸羟氯喹毒性的组合药物。
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