氯喹（又名磷酸氯化喹啉、磷酸氯喹啉、磷酸氯喹）是一种4-氨基喹啉,具有抗疟疾,抗炎和潜在的化学增敏和放射增敏活性,可用作抗疟疾、抗炎药和抗病毒药。自1944年开始应用于临床,最初用来治疗疟疾,之后用途逐渐扩大,1951年用于治疗氯喹类风湿关节炎等。为了有效应对新型冠状病毒肺炎,医学机构对试验的药物进行系统化、规模化的筛选,其中氯喹经过试验,显示出一定疗效。

2019年爆发新型冠状病毒肺炎疫情,随着疫情扩大,我国科研人员加速开展药物和治疗方案的筛选工作,其中氯喹作为抗击新型冠状病毒肺炎的有效药物之一,受到国家卫健委和科研人员的关注（见图1）。2020年1月28日,中科院武汉病毒所与军事医学科学院毒物药物研究所联合发现氯喹在细胞层面上对新型冠状病毒有较好的抑制作用。2月4日国家卫生健康委在加强新型冠状病毒感染的肺炎重症患者医疗救治有关情况的发布会上公布氯喹为抗病毒活性的治疗药物之一,其在体外研究中已经展示出了非常好的抗新型冠状病毒的活性。该药物正处于递次推进动物实验和临床试验阶段,而且,在临床试验中氯喹已呈现出新型冠状病毒肺炎的治疗效果。北京、广东等十多家医院开展临床研究,累计入组患者超过100例。同日,中科院武汉病毒所在Cell Research上发文表示氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒^[1]。2月15日国务院联防联控机制新闻发布会上提到湖南也将启动氯喹的多中心临床试验。2月17日国务院联防联控机制新闻发布会上表示,疗效专家组一致认为氯喹是上市多年的老药,用于广泛人群治疗的安全性可控,基于前期的临床研究结果,可以明确氯喹治疗新冠肺炎具有疗效,推荐将其纳入新版诊疗指南。2月19日国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》,在试用药物中增加氯喹（成人500 mg,每日2次）治疗方案。3月3日,国家卫健委又发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》,对氯喹的治疗方案规定为：18~65岁成人,体重大于50公斤者,每次500 mg,每日2次,疗程7天;体重小于50公斤者,第一、第二天每次500 mg, 每日2次,第三至第七天每次500 mg,每日1次。

氯喹的抗病毒药理较为复杂,主要包括：（1）抑制病毒,氯喹能够抑制病毒的基因表达^[2],及通过抑制记忆性T细胞自噬而诱导其凋亡^[3];（2）自噬抑制剂,由溶酶体降解的细胞机制,通过抑制自噬反应干扰病毒的感染和复制,减少病毒入侵人体过程中造成宿主细胞的自噬反应,有效控制病毒感染的作用;（3）抑制内吞体pH值,氯喹可以改变内吞体的pH值,对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用^[3];（4）免疫调节,抑制浆细胞样树突状细胞（pDC）活化,进而有效降低免疫活化水平^[4]。

在Incopat全球专利数据库和Cortellis数据库中,对氯喹（或磷酸氯喹）相关专利进行检索,构建专利检索式：(TIAB=((氯喹or磷酸氯喹 or “Chloroquine”)not (抗氯喹 or 抗磷酸氯喹 or 耐氯喹 or resist*))),基于初级检索结果,开展人工判读进行专利清洗。后续专利分析均按照申请日优先的策略进行专利的同族合并,专利按项进行统计,共2 518项。

关于氯喹的专利保护方式主要分为两类：第一类,氯喹为主要技术点,在主权利要求中保护,涉及氯喹制备方法、制备设备、组合物和评价方法等;第二类,氯喹在适用症和组合物方面担当某个功能药,在从属权利要求中保护。由于任何保护方式都可用于评价创造性,因此本分析涵盖以上两类保护方式的氯喹技术。

氯喹的相关专利起始于1955年左右,经历三个阶段,第一个阶段：1970年之前,专利技术主要集中于化合物制备、药物剂型研究和药物制备;第二个阶段：1970–2000年,氯喹主要用于组合药物研发,以及应用于疟疾、红斑狼疮症和风湿类关节炎疾病等适应症;第三阶段：2000年至今,鉴于氯喹药理的复杂性和传统药的稳定性,氯喹的新用途被陆续挖掘,同时氯喹参与更多组合物的研发,氯喹性能的评价方法也越来越多（见图2）。

注：由于多数专利均存在同族情况,同一项发明在多个国家或地区提出专利申请,因此在研究专利申请趋势时均采取合并同族,以专利族进行统计。检索时间截止到2020年2月6日。

在氯喹技术专利的前20位申请人中（表1）,有3位来自中国,分别为浙江大学（组合药及制备方法）、广州凯普生物科技有限公司（制备方法及适应症药物）和郑州泰丰制药有限公司（组合药及制备方法）。

氯喹可用于治疗多种疾病,比如：疟疾、肠外阿米巴病、类风湿性关节炎、红斑狼疮症、癌症等,还可以提高免疫力,抑制寄生酶血红素聚合酶、干扰核酸的生物合成。在氯喹的用途专利中,氯喹作为主药、组合药的原料药或者配合药用于各种适应症的治疗（见图3）,比如：疟疾、肾病、银屑病、癌症、关节炎、红斑狼疮、寄生虫和抗病毒。除了氯喹作为疟疾用药的大量专利外,癌症、肿瘤的专利量较多,其次,抗病毒、关节炎和寄生虫治疗的相关专利也拥有较大占比,这与氯喹复杂药理作用适用于多种适应病症,癌症、肿瘤和病毒性疾病逐渐增多相关。

由于此次疫情涉及新型冠状病毒,因此,本次分析还对氯喹在冠状病毒中的应用专利进行检索和分析,采用Incopat全球数据库,检索式为“TIAB=(氯喹 or “Chloroquine”) AND TIABC=(冠状病毒 or “coronavirus”)”（见表2）。

氯喹用作冠状病毒相关疾病治疗的专利共有5个专利族,其中一个专利族包括中国专利,为了了解其在中国的保护状态,在表2列出了中国专利。5个专利族的专利申请人均来自美国,根据数据库中的法律状态来看,仅US20170027975A1为授权状态。

在治疗冠状病毒的相关专利技术中,氯喹通常与其他药物组合使用,CN1612735A公开氯喹用作人冠状病毒,该中国申请的专利也已失效。

由于此次新型冠状病毒引发下呼吸道感染,造成肺部疾病,肺纤维化,因此,本次分析还对氯喹在肺纤维化中的应用专利进行检索和分析,采用incopat全球数据库,检索式为“TIAB=(氯喹 or “Chloroquine”) AND TIABC=((肺 or “lung”) and (“fibre” or 纤维))”（见表3）。

氯喹用于肺部疾病治疗的专利共有2项,申请人全部来自中国,其中,四川大学申请的CN108424434A提到氯喹胆固醇衍生物用于肺纤维化治疗;中国医学科学院基础医学研究所的CN106031731A仅提到氯喹可用于治疗肺纤维。

氯喹的临床用药磷酸氯喹片虽然是投放市场多年的老药品,但仍在生产的厂家并不多。面对此次疫情,国内药企重启生产线保障供应,部分药企已经快速获得贷款,研发适用于新冠肺炎危重病人和儿童的新剂型。

从国家药监总局的药品注册信息来看,我国共有35家氯喹生产厂商（见附表）。药品均为磷酸氯喹的片剂、注射液。

从上述分析结果来看,氯喹做为传统药物,应用于细菌或病毒引起的多种疾病。

从专利资料来看氯喹可用于治疗冠状病毒和肺纤维化,美国在氯喹应用于冠状病毒治疗方向的探索处于世界先列,并且,对部分专利进行了全球多国家布局。在氯喹应用于肺纤维化方向,我国领先于其他国家,相关专利的申请人国别均为中国,但全球性专利布局状态不理想,没有其他国家的同族专利。

氯喹用于治疗冠状病毒和肺纤维化的专利数量不多,且多数处于失效状态或在审状态,在中国目前不存在有效状态的相关专利。

我国具备独立的药品生产能力,有多家药厂生产氯喹的临床药品,主要剂型为磷酸氯喹片剂和注射液。

基于氯喹稳定的临床应用试验及复杂的药理作用,国内的研发机构和公司的研发重点可集中于氯喹在各种适应症的研究,以及氯喹作为原料的组合药物的研发及制备方法,尤其当前形势下,可重点关注氯喹在新型冠状病毒适应症的转用方式,以及降低氯喹毒性的组合药物。拥有可行技术思路后,及时做好知识产权保护,获取技术方案的专利权。