1 引言
生物成像研究的是如何将生命机体结构及活动变化规律予以直观呈现,它关注的对象既包括生物机体从微观的原子分子、细胞器、细胞到宏观的组织、器官层次的结构,又包括机体结构动态变化所引起的功能活动过程。2014年诺贝尔奖化学奖授予了发明超光分辩率荧光显微技术的3位学者;2017年3位生物物理学家又因冷冻电镜技术而荣获诺贝尔奖。目前,生物成像设备已被广泛应用于调查研究生物分子在生物系统和疾病动物模型内的空间分布、人类疾病组织分子特异性表达与分布、疾病标志物的发现与验证、药物及其代谢物的分布规律等重要领域。
随着生物技术和信息技术的飞速发展,生物成像所能解析的生物结构和功能能力逐步增强,已突破了传统成像的局限,在生命科学研究与临床医学应用中发挥至关重要的作用。因此,各国已经将生物成像设施的建设纳入到国家重要战略规划与布局中。美国在2017年发布的《医学成像路线图》提出标准化的图像采集和存储方案、先进的计算和机器学习医学成像应用、高价值成像技术开发与转化、医学成像领域最佳实践推广等四个主题方向指导未来研究活动
[1]。2015年,欧盟出资178万欧元在“地平线2020”计划中设计开展全球生物成像（Global Bioimaging,GBI）计划。该计划将欧洲的所有生物学和生物医学成像基础设施联接到国际网络中,从而使各国成像设施间能够更好地交流实践经验和先进技术,全球科学社区能更快地获取最新的生物医学成像技术。作为GBI计划最早的伙伴之一的澳大利亚于2016年12月发布了《国家研究基础设施路线图2016》
[2],提出发展包括生物医学成像国家网络在内的表征设施研究领域。内容包括研发先进的大口径和小口径磁共振成像技术,重点关注混合双模式成像和新一代PET成像技术等。2018年5月,英国生物技术与生物科学研究理事会（BBSRC）发布《英国生物成像的战略评论报告》
[3],提出支持发展英国生物成像能力的多项建议;2019年4月,美国国立卫生研究院（NIH）在《放射学杂志》上刊载了一篇《医学影像人工智能的基础研究路线图》专题报告,探讨了医学成像中人工智能的未来发展方向和需优先考虑的研究领域
[4]。
近年来,生物成像设施在相关领域的科研发展中发挥了越来越重要的作用。中国作为拥有14亿人口的大国,人民的生命健康是民族昌盛和国家富强的基础条件。为了促进我国生物技术及相关产业的全面发展,开展生物成像研究和建设生物成像相关设施已列入《“十三五”生物技术创新专项规划》1(1 科技部. 科技部关于印发《“十三五”生物技术创新专项规划》的通知. http://www.most.gov.cn/tztg/201705/t20170510_132695.htm)。为了了解国际相关科研设施和机构的发展方向及其对科研发展所产生的影响,本文通过文献计量学方法,分析国外先进机构的生物成像设施在提高相关论文产出中的作用,揭示其对科研产出和科研合作的促进作用,探讨生物成像技术在支撑生物技术和产业发展中的作用,并且通过对生物成像仪器设备的国际专利申请变化进行分析,发现学术和产业界对该类设施研发的需求趋势和研发重点,从而为我国开展相关基础设施建设和促进国际科研合作提供参考。
2 依托生物成像设施开展的科学研究及影响力分析
由于生物成像科学设施的建设周期大多较长,有许多设施目前尚处于试验和建设初期阶段,运行时间较短,因此本研究选取了其中建设时间较早且规模较大的美国国家生物医学影像及生物医学工程研究所（the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering,NIBIB）作为观察对象,以研究生物成像设施近年来对生命科学及相关领域发展的影响与作用。
美国国立卫生研究院（NIH）于2000年建设国家生物医学影像及生物医学工程研究所,该所的宗旨是促进理化科学、工程技术与生命科学集成,通过引领、催化生物医学技术的发展和应用,推动生命科学基础研究和国家医疗事业的进步。重点开展生物医学成像和生物工程技术装置的研发,从根本上改善疾病的检测、治疗和预防;改善现有成像和生物工程研究模式,支持物理和数学的相关研究;鼓励多学科领域的研究与开发,支持新生物制剂、材料、工艺、装置和程序的有效性的评价;研究早期疾病检测的健康状态评估技术,并开发先进的成像和工程技术以进行多尺度的生物医学研究。
本文以NIBIB发表的论文及其引文为分析对象,通过对论文产出数量、质量等指标的统计分析,运用文献计量学等定量评价方法,探讨NIBIB在促进科研发展中产生的促进作用,揭示NIBIB对相关领域科研人员开展科研合作产生的影响。本节文献计量部分的数据采集自Web of Science核心合集数据库（SCI-E）,遴选出基于著名生物成像设施NIBIB所产出的SCI论文数据集,分析工具为科睿唯安公司的DDA（Derwent Data Analyzer）、citespace、vosviewer等,检索时间为2018年4月30日。分析结果用以揭示该设施投入运行以来主要的应用方向以及对科研发展的促进作用。
2.1 依托NIBIB发表的科学研究论文
从
图1可以看出,科研人员在2004–2017年运用NIBIB的生物成像设施开展了大量科学研究。21世纪初期由于NIBIB建设刚刚开始,所能提供的技术服务与功能比较少,基本没有论文发表;从2006年开始,论文数量增长趋势明显,2011年起,年发文数量基本保持在500~600篇,说明该设施已有较为固定的用户与使用范围。从
图2可以看出,NIBIB产出的论文中,以放射核医学成像、工程学、化学、神经科学研究最多,其中放射核医学成像占总论文数的26.7%,工程学占比达21.7%。
在NIBIB的指导和帮助下,美国斯坦福大学、哈佛大学、耶鲁大学、加州大学、华盛顿大学等也先后成立了成像研究中心,开展生物成像研究,并与NIBIB保持密切的合作关系。从各机构论文数量角度分析（
图3）,作为NIBIB密切合作机构的加州大学、哈佛大学、华盛顿大学和斯坦福大学的SCI论文发表数量分别排在第1、2、10和14位。
2.2 依托NIBIB开展的科学研究的影响力
2.2.1 论文被引频次及变化趋势
论文被引频次可以在一定程度上反映论文在学术领域中的影响力,从
表1可以看出2008–2017年依托NIBIB发表的SCI论文的被引频次发生了飞跃式变化,从2008年仅100次上升至2017年的25 485次。而篇均被引频次同样增长迅猛,2017年达到49.87次,10年间增长了70倍。
2.2.2 高被引论文数量变化
高被引论文是被引频次达到领域前1%的论文,这类论文代表了该领域影响力最大的研究成果。依托NIBIB开展的科学研究论文中有122篇被列入该领域的高被引论文,在10年间高被引论文数量年均增长率达27.1%。
2.3 NIBIB对科研合作的影响
作为世界上建设最早和水平最高的生物成像设施,NIBIB自投入使用以来一直是各国科研人员开展独立和合作研究的重要技术支撑。除本国以外,该设施涉及中国、英国、德国、加拿大、韩国、法国等68个国家的科研活动。如
图4所示,该设施支持的科学研究的前20个国家之间都有较为密切的合作关系。其中,以美国作为中心点,除了与中国、德国、韩国、法国和加拿大等国形成了十分密切的合作关系,也与瑞士、荷兰、意大利等欧盟国家开展了许多合作研究,而各个子网络通过节点国家又形成更为复杂的合作网络。
科技合作是现在科学研究的一种常见模式,科学家之间通过合作获得研究灵感与创新途径。如
图5所示,依托NIBIB生物成像设施发表论文的科学家们已形成了多个合作团队。其中,以NIH分子成像与纳米医学实验室的陈小元教授为核心形成了一个多人团队,陈小元除与本机构的同事开展合作,还与来自北京大学、中国科学院等中国科研人员开展了广泛合作,在开发新型分子影像造影剂、多重生物标志物检测、利用超敏方法和纳米技术提高抗癌药物的药效等方面取得了大量科学成果。另外两个合作较为密切的团队：一个是Matthew P. Thompson领导的团队,成员来自加州大学圣迭戈分校的化学与生物化学系;另一个是蔡伟波教授率领的团队,成员来自威斯康星大学麦迪逊分校生物医学系。这两个国际著名的生物影像学团队近年来在纳米科技和生物医学应用方面取得了重大科学突破。目前,NIBIB已逐步成为科研人员开展科学合作的重要桥梁。
2.4 NIBIB论文的关键词主题分布
生物成像技术的出现使得人们认识生命的方式产生革新性变化,许多微观生命活动都以直观图像呈现出来,方便科研人员和医生及时准确地获得生理和病理的转化过程,从而拟定相应的研究和治疗方案。从
图6可以看出,近年基于生物成像设施产生的论文所涉及的主题词大致可以分为两类,一类是科学研究所应用的仪器设备,第二类是利用这些设备而取得的研究成果,包括治疗应用、基础研究、技术开发和交叉应用（如
表2所示）。仪器设备以MRI、PET等核磁共振类仪器的研发与应用最为常用;研究热点疾病集中在以阿尔茨海默症为代表的老年常见病;生物学和医学基础领域研究则涉及干细胞、疫苗、阿霉素等药物研发和影像引导手术等多个方面;生物成像技术的开发则主要集中于平行成像、弥散张量成像、图像重建与配准等机理的探索;与目前最为热门的脑机接口、虚拟现实等前沿技术相交叉,生物成像促进了脑科学、脑机接口等新型人工智能技术的研发,同时这些前沿技术未来也将成为生物成像设施的发展热点,例如功能核酸纳米机器
[5]等新兴技术的应用,将大大提升生物成像的效果,为人类健康做出更大贡献。
3 生物成像应用相关技术的发展现状与趋势
在微观层面探索生命的奥秘时,成像技术的分辨率决定了研究的深度,因此以超分辨率光学成像为代表的单分子成像技术受到普遍关注。当前的超分辨率技术打破传统光学衍射的限制,可以将成像分辨率提高10倍以上,实现纳米级水平。在性能不断提升的同时,成像技术也向多模态、多功能的方向发展,结合多种成像技术的优点,多模态融合系统可以提供更加精确的功能和生化信息,技术应用的广度和深度也得到了极大的扩展。随着核心技术的不断进步,生物成像设施不断升级换代和推陈出新。
生物成像相关设备的研发已经成为各国创新技术竞争的新热点,了解生物成像相关设备的核心技术研发态势,可以从侧面揭示相关技术及设备的国际专利布局,为我国开展相关技术攻关、相关设备采购和开展国际合作提供有用的线索与信息,从而支持我国相关科研设施的筹备和组建。
3.1 专利检索策略
专利分析部分以INCOPAT数据库作为数据源,以生物成像主要装置名称fluorescence-lifetime、X-ray imaging、single-particle analysis、magnetic resonance imaging、multimodal imaging、magnetoferritin nanoparticle、radionuclide imaging、nonlinear microscopy、fluorescence resonance energy transfer、optical coherence tomography、diffuse optical imaging、diffuse optical tomography、photoacoustic tomography、hyperspectral imaging、spectrometry imaging、ultrasound等作为关键词,结合C12、A01、A61专利分类号进行检索分析,检索专利申请时间为2010年至2018年7月。
3.2 技术发明专利产出分析
3.2.1 全球专利申请量的发展态势
在INCOPAT数据库中检索所有生物成像应用专利,检索结果显示相关专利共计16 147件（7 227项）,专利年申请量如
图7所示。生物成像应用专利申请从1977年开始,1977至2013年专利数量呈现较为平稳的增长,至2013年达到申请的高峰,而后申请量略微下滑（由于专利申请到公开最长有18个月的迟滞,截至检索日,2016年、2017年、2018年还有部分专利申请尚未公开）。
3.2.2 专利受理国家分布
由生物成像应用专利受理国家/地区分布情况可以看出（
图8）,美国和日本是生物成像应用专利申请人最重视的市场,其次是欧洲、中国和韩国等。
3.2.3 专利申请主体分析
在生物成像应用中,大型跨国公司是全球最主要的专利申请主体（
图9）。申请量排名前10位的机构中,美国占4席,日本占据3席,荷兰、德国和韩国各1席。排名第一的是美国通用电气公司,其专利申请量远远超过排名第二的荷兰皇家飞利浦公司,德国西门子公司排名第三,其后依次是韩国三星公司、日本日立公司、日本东芝公司等。
3.2.4 专利申请人活跃度分析
通过分析主要申请机构2010年以后的专利申请情况（
表3）发现韩国三星公司、美国CR巴德股份有限公司和日本富士胶片株式会社较为活跃。特别是韩国三星公司,虽然起步较晚,但近期专利申请活跃度最高。美国强生公司2010年以后的专利申请占比不足10%。日本日立、德国西门子、日本东芝、美国通用电气和荷兰皇家飞利浦公司仍然保持着相当数量的专利申请,活跃度也较高。
3.2.5 重要申请人专利领域布局
我们对活跃度较高的韩国三星、美国通用电气、德国西门子、日本日立和日本东芝公司2010年之后的专利申请进行了分析,并列举出高被引专利（
表4至
表8）,从中可以发现这些公司的研发优势和研发重点。
韩国三星公司在超声成像精确输出、X射线成像降噪、核磁共振成像的改进方面都有涉猎。美国通用电气公司的专利多关注于超声的定位、温度管控和成像效果、数据处理等方面的改善。德国西门子公司在核磁共振导航和水脂分离、超声体积传感和X射线三维成像进行了较多的专利研发。日本日立公司主要致力于磁共振成像设备性能的改进。日本东芝公司关注于超声成像和核磁共振成像改进的专利布局。
进一步分析Top5专利权人主要生物成像应用分布（
表9）,韩国三星公司在X射线、超声和核磁共振三个方向的专利研发分布较为均匀;美国通用电气公司更注重超声和核磁共振的应用改造,X射线专利分布相对较少;德国西门子公司、日本日立公司和日本东芝公司在核磁共振应用研发投入最多,在超声和X射线投入相对较少。
4 结论与建议
重大科技基础设施对创新驱动发展和科技强国发挥着至关重要的作用。文献分析的结果表明,生物成像设施在生命科学研究中发挥着越来越重要的作用,论文所涉及的研究方向也较为广泛,包括放射核医学成像、工程学、化学、神经科学等多个学科和交叉领域,且论文引用频次和高被引论文数量近年来增长迅速。目前,生物成像研究人员依托NIBIB所属的先进生物成像设施形成了核心研究团队,在该领域科学的发展过程中起着重要作用。而NIBIB对科学发展的影响力除了提供先进的设备仪器以外,在各类疾病治疗、药物研发、脑机接口等前沿技术开发方面也发挥了很大作用。从专利分析可以看出,美国、日本、德国、韩国等国的大型跨国公司近年来加强了生物成像技术应用的专利布局,而且各有侧重。韩国三星公司的各项技术布局较为全面,而德国西门子公司、日本日立和东芝公司侧重在核磁共振的应用研发,美国通用汽车公司则在超声和核磁共振的应用改造方面的成果较多。国务院2013年颁布的《国家重大科技基础设施建设中长期规划（2012–2030）》着重指出,“生命科学研究基础支撑方面,适时启动大型成像和精密高效分析研究设施建设,以满足生物学等技术开发的需求”。从论文分析结果也可以看出,在NIBIB的支持下,国际科研人员在治疗应用、疾病机理、技术开发、以及脑机接口、生物机器人等IT+BT的交叉尖端领域多个方面取得了许多科研成果,生物成像设施在相关领域研究中正发挥着重大作用。因此,我国急需尽快建成国际先进的专业生物成像设施,以支撑国家重大科学研究任务的实施。为此,本文针对我国生物成像基础设施建设提出以下发展建议。
（1）优化基础设施布局
从论文分析可以看出,以NIBIB为代表的生物成像专业机构已经成为全球生物技术研发的重要支柱;从专利分析也可以看出,国际知名的医学设备供应商均在近年来加大了对生物成像相关技术的专利布局,争夺相关知识产权在全球的战略优先权。建议在国家战略规划给予充分政策重视的同时,通过财税政策等手段激励企业参与重大国家科学设施的建设,加速科技成果转化及设备更新。我国可积极借鉴如NIBIB等机构的建设经验,通过自主研发与引进国外成熟技术相结合的方法,积极部署生物成像国家重点项目。加强对引进技术设备的消化与应用,并通过调整政府投资结构设立专项资金支持重大技术装备的研制与关键共性技术的研发。应尽量避免低水平重复投入,以国家战略发展需求为导向,建设有特色和专长的生物成像设施。同时,为了提升我国在生命健康领域领中的国际影响力,应重点加强生物成像仪器设备在国际前沿研究领域如脑科学的应用,使之成为新技术和产品的有力助推剂。NIBIB在加强设备装置研制的同时,通过设立科研合作和教育培训项目促进生物成像设施的应用推广。我国也应制定有利于促进生物成像设施推广的政策,构建生物成像技术推广与交流信息平台,加强生物成像技术研发与应用人才的培养,推进相关科学知识的普及,为生物成像设施的建设与应用创建良好的可持续发展环境。
（2）突破重要核心技术
从依托NIBIB产出的科研论文的机构和作者分析可以看出,我国科学家已经在利用国际科学设施和开展科研合作中发挥出越来越重要的作用,生物成像科学设施正在为我国生物学和生物医学等科学研究做出重要贡献。但是,从专利申请分析可以看出,大多数核心技术掌握在国际领域大型跨国企业手中,而这些企业的重要技术均在中国获得了专利授权,反映出其对生物成像设备装置在中国的应用前景的重视程度。而作为拥有世界人口最多的国家,生物成像核心技术的自主化和重大基础设施的自有化是我国实施健康中国计划的重要举措之一。因此,我国应尽快建立起以市场需求为导向,聚集政、产、学、研多方力量,重点加强核心部件和关键技术的突破创新,提高仪器整体性能的同时降低使用成本,以更加有效地支撑生命科学研究,更好地服务于健康医疗事业。实施知识产权战略和技术标准战略,提高全社会知识产权意识和国家知识产权管理水平,加大科研和企业知识产权战略布局,以形成自主知识产权为目标,健全专利申请、标准制定、国际贸易和合作等方面的管理制度和技术发展激励措施,在国际市场竞争中创建生物成像设备的民族品牌。
（3）加强国际交流合作
从依托NIBIB发表论文的机构和作者合作网络分析可以看出,我国科研机构和科研人员已成为国际生物成像相关技术重要研发团队的成员,并取得了一批重要科研成果。例如,中国科学院生物物理研究所李栋课题组与美国霍华德休斯医学研究所人员合作,开发用于观测细胞内动态过程的掠入射-结构光照明超高分辨率显微成像技术（GI-SIM, Grazing Incidence Structured Illumination Microscopy）,克服了全内反射荧光成像（TIRF）的成像深度局限,实现了快速（266帧/秒）、高分辨率（97 nm）的活细胞超分辨成像,为解析细胞中细胞器（内质网、线粒体等）膜相互作用及微管功能的研究提供了新的洞见
[6]。建议进一步加强与欧美、日本等生物成像技术发达的国家和组织的合作,吸引海外资金、技术和经验支撑国内设施和装置的建设。努力提升国内基础设施建设投资和建设的透明度和可预见性,吸引海外企业来中国投资,推动国内民营企业与欧洲企业的合资合作。鼓励和支持与国（境）外大学和科研院所加强科研项目合作,与国（境）外高水平大学或有一定影响的科研机构及企业建立长期稳定的交流和合作关系。加强与国际生物成像基础设施,如美国NIBIB的交流与协作,以欧盟GBI等协同模式组建全球生物成像基础设施国际网络,将全球分散的生物成像系统起来,借助数据共享获取更多的科研资源,同时也将中国的成果推广到全球。此外,经过多年的发展,科技发达国家在生物成像设施的发展中已经取得了丰富的经验,也培养了大量相关的专业与管理人才。促进人才交流将有助于提升我国生物成像设施发展的效率,取长补短,组建国际一流的研发团队。
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