引言
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、致人衰弱的全身炎症性疾病。目前全球范围内有2 100多万类风湿关节炎患者,2019年最新统计表明该疾病全年龄段发病率达到了1%。类风湿关节炎的特点为持续、强烈的自身免疫障碍,对称性关节疼痛与炎症,骨组织与软骨的局部破坏以及血管翳的形成。类风湿关节炎致残率高,目前的治疗药物不能全部满足患者需求,因此,该领域一直是科研人员及医药企业重点关注和集中研发的热门领域。本文通过全球视角,对该治疗领域及其药物研发进行综述,将全球研发动态呈现出来,助力国内该领域药物的研发。所有数据均来源于科睿唯安生命科学与制药的Integrity与Cortellis数据库平台,检索时间截至2019年8月。
疾病概况、流行病学和治疗费用
类风湿关节炎是一种慢性全身炎症性疾病,其特征包括： 持续强烈的自身免疫活动,对称关节疼痛和炎症,局部骨和软骨破坏,血管炎形成。
血管翳是类风湿关节炎的特征性病理产物,其是由增生滑膜和炎症细胞组成的肥厚型滑膜。
关节滑膜的炎症会引起关节疼痛、僵硬、温热和红肿,影响手、手腕和脚的远端小关节。这种疾病的关节外表现可能涉及血管、代谢、骨和心理等领域。
类风湿关节炎除影响关节外还可能影响血管、代谢、骨骼和精神等疾病领域,是一种全身性疾病。
类风湿关节炎发病原因复杂,遗传、环境或随机因素都可能成为诱因。风险因素包括吸烟、饮食、职业、女性激素紊乱等。
80%的患者患病后致残,这其中有16%的患者完全丧失活动能力。
类风湿关节炎患者的致残率高,对患者远期生活影响大,也会形成一定的社会问题,因此这类疾病的治疗以及药物开发一直是药物研发的一个热门方向。
已上市治疗药物概况
类风湿关节炎的第一个治疗药物上市距今已近90年,科研人员仍在探索和开发新的不同作用机制的治疗药物,目的就是为了发现治疗效果更好、副作用更小的药物以满足病患的治疗需求。
治疗药物全球销售及交易情况
类风湿关节炎领域不仅有较高的未满足治疗需求,现有市场规模和未来市场潜力也巨大。
2018年,适应症包含类风湿关节炎、销售额超过10亿美金的药物单品种为24个,预计这一数量到2024年可达到26个。
涉及类风湿关节炎治疗的生物药销售额远高于小分子化学药,目前化学药中仅JAK3抑制剂tofacitinib销售额能突破10亿美金,由于其治疗效果及患者依从性较好,未来增长趋势看好。
Adalimumab等已上市产品的原研药销售预测呈下降趋势是受到相应生物仿制药或仿制药上市的影响,但整个市场容量是扩容的。
类风湿关节炎领域创新药物的销售情况总体呈上升趋势。
类风湿关节炎治疗药物涉及的交易共有970项,活跃程度较高。
大于1亿美元的交易共计101项,其中超过10亿美金的大单有28项,例如2015年吉利德以20.75亿美金获得治疗类风湿关节炎的Filgotinib全球权益。
大型跨国制药企业多涉足其中,包括：诺华、辉瑞、罗氏、雅培、阿斯利康和百时美施贵宝。
交易类型广泛：共同开发、商业化许可、生产/供货、研发服务、投资、并购等。
治疗药物全球研发概览
类风湿关节炎全球疾病负担沉重,临床未满足需求度高,全球研发热度较高。
全球研发机构共开发了12 715个可用于治疗类风湿关节炎的药物,相当大数量的药物研究处于生物活性测试阶段（通过文献和专利公开）,经活性筛选出来的化学药或者生物药将进入下一个药物开发阶段：
从来源分类看,目前可用于类风湿关节炎治疗的药物分为以下类别（见
图9）,其中小分子化学药数量较多,生物药紧随其后。
靶点分布及潜力靶点概况
通过Integrity数据库获取靶点研究报告,每一个靶点研究报告针对靶点与疾病和药物的关系进行详细阐述,根据该靶点上开发药物的情况,判断该靶点是否具有开展研究的价值。以BTK靶点为例,通过靶点研究报告可以了解该靶点上开展药物研究的最新情况,对于自身免疫疾病（含RA）目前处于活跃研究的药物,如果以 “BTK（Bruton' s tyrosine kinase）酪氨酸蛋白激酶” 为靶点开展药物项目的立项和研发,可以参照靶点研究报告链接的文献、专利、研究数据开展实验工作。
基础科学研究对于药物开发应用具有支撑作用,开展全新靶点上的药物研发难度大、要求高,因此选择经大数据分析后的高成药性靶点进行药物研究,选题新颖且学术贡献大,是先进的研发方向之一。
以潜力靶点Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH) 为例,分析该靶点上药物研究的适应症分布、实验药理学开展情况及生物标志物（biomarker）的应用情况,通过文献调研和综合判断决定研发可行性（
图13）。
药物研究的文献及实验数据调研
选定靶点,进行全面、详尽的文献和实验数据调研,开展实验研究。
表9以JAK3为例,展示如何进行相关药物研究的文献和实验数据调研,迅速获得整合信息,进而指导实验工作。
生物标志物的研究及应用信息
针对类风湿关节炎发病机制的探索以及相关药物的研究需要多维度的生物标志物信息的辅助。全球针对RA相关的生物标记物信息汇总如下（
图14、
图15、
表10）。
例如17-alpha-hydroxyprogesterone作为生物标记物用于监测药物治疗类风湿关节炎的有效性记录如
表11。
临床试验汇总
通过了解和归纳类风湿关节炎的临床试验开展情况,理解进入临床试验项目的研发历程、开发途径,也可寻找老药新用的证据,再次开展临床前药物开发。
相关文献发表情况
与类风湿关节炎疾病及药物相关的参考文献可用于指导研发工作,
图16汇总了近20年类风湿关节炎疾病和药物相关的文献数量。
相关专利公开情况
专利的筛选和解读可帮助选题立项及指导实验,可通过不同筛选条件快速获取相关专利汇总,
图17是根据专利性质对RA相关专利进行分类。
药物停研情况
研发人员不仅要了解在研药物的发展动态、研究成果,同适应症或同作用机制的停研药物研发历程也非常具有参考价值,这对于药物研发的产品选择及产品线布局、研发风险提示及规避、药物研发顺利进行都很重要。
Cortellis的历史数据显示,涉及类风湿关节炎治疗的药物终止282个,无研究进展更新629个,撤回6个,暂停2个。
此类药物停研的阶段覆盖了临床前、临床、注册及上市等阶段,临床阶段停研数量最多。药物停研的原因包括：无研究进展更新、缺乏有效性、交易终止/公司破产、产品线优化、不良事件等。对缺乏有效性或由于不良事件导致药物停研的项目进行靶点和临床试验情况分析,可以对类风湿关节炎领域的靶点确认、药物研发起到很好的信息预警作用。
重点品种SWOT分析
通过查询类风湿关节炎领域重点品种的详尽药物研发报告和优劣势分析（SWOT分析）,可以帮助用户了解具体药物品种的研发历程,并横向比较同作用机制/同适应症产品的优势、劣势以及机遇与挑战。
阿达木单抗是目前治疗类风湿关节炎的生物药重磅品种,卓越的治疗效果和安全性以及庞大的市场份额是其吸引全球药企争相研发的关键。目前阿达木单抗的生物类似物在研及上市已达70个。阿达木单抗的药物报告及SWOT分析详实且更新及时,为研发、商业化等提供全面信息支持。
药物的上市时间线及成功率预测
通过人工智能快速了解类风湿关节炎治疗领域进入临床阶段药物的上市时间线并进行临床各个阶段成功率预测。
以进入临床II期的BTK抑制剂BMS-986142为例,预测其在美欧日市场的上市情况及临床试验成功完成的可能性。由
图20的预测结果可以了解到目前BMS-986142上市成功率最高为27%,从现阶段到获批平均需3.2年。如果临床试验顺利结束、该药物将会最先在日本上市。
中国研发机构开发相关药物现状
中国研发机构开发治疗类风湿关节炎产品共100个,其中67个为生物药,33个为小分子化学药。其中,44%处于临床前开发阶段,31%处于临床研究阶段,上市药物占18%。中国医学科学研究院药物研究所进入类风湿关节炎药物研发机构TOP10榜单（
图22）。
从靶点开发情况看,中国研发机构紧跟国际研发前沿,开发药物多聚焦于热门靶点（
图23）。未来中国自主研发的抗类风湿关节炎创新药物将会逐步进入市场,为患者带来更多选择。
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