1 引言
合成生物学是21世纪初新兴的交叉学科,融合了生物学、工程学、物理学、化学、计算机科学等各学科知识和技术,其重要原则是标准化、去耦合和模块化。合成生物学的发展进一步拓展了分子生物学的研究领域,使人们从认识生物过程跨越到设计改造生物过程,具有重大科学与技术价值。合成生物制造是以合成生物学为工具,利用生物质等可持续资源生产能源、材料、化工产品、药物、食品等,是新型、绿色的物质加工方式,将引领新的产业模式和经济形态。通过利用人工细胞工厂高效合成稀缺的医药、实现精细化工产品的绿色工业生产,为传统产业走出资源环境制约提供了崭新思路。合成生物制造产业的发展将深刻影响人类生产生活,应对资源、能源、环境、健康等可持续发展挑战,帮助经济目标与环境目标协调发展,大幅度提升绿色指数,驱动全球向新的生物经济时代迈进。
世界主要经济体都十分重视合成生物学领域的发展。2008–2014年,美国在合成生物学领域研发投入总额为8.2亿美元
[1]。近两年,美国国防部高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency,DARPA）对该领域的资助仍然热度不减,发布了先进植物计划（Advanced Plant Technologies,APT）
[2]、昆虫盟友（Insect Allies）
[3]等多项相关的项目。此外,海陆空三军也有相关的项目设置
[4]。英国于2012年也发布了《合成生物学路线图》,对该领域进行系统全面的布局
[5]。近几年,欧盟以及英国对合成生物学的规划较多放在发展生物经济的大背景下,将合成生物学技术作为实现生物经济的重要手段,将合成生物制造作为生物经济的重要组成部分。我国从国务院到科技部、发改委等国家部委,再到各省市级政府都十分重视合成生物制造的发展及其应用前景。从科学技术发展的角度,有纲领性的《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006–2020年）》,从产业发展的角度,有“战略性新兴产业发展规划”。此外,科技部和发改委还分别发布了更有针对性的《“十三五”生物技术创新专项规划》和《“十三五”生物产业发展规划》等,全方位、多层级、多角度地对合成生物制造做出了相应的规划和布局。
专利信息集技术、法律、经济信息于一体,最能反映出最新的科研开发及技术创新水平。本文在调研合成生物学专利技术发展现状的基础上,运用专利文献计量及可视化方法,结合定量、定性研究与专家咨询,针对合成生物学相关专利进行了分析,重点研究了该技术领域专利申请的整体态势、地域分布、重要申请人以及重要技术分布,力求呈现合成生物学当前专利发展态势与研发活动特点,为我国相关研发工作的开展和政策制定提供支撑。
2 数据来源与方法
本文以北京合享智慧科技有限公司的incoPat专利数据库作为检索来源,参考相关论文中的检索式
[6],通过关键词和专利分类号进行组合检索。本文选用发明专利文本作为研究对象,进行申请号合并作为专利篇数（件）统计,进行简单同族合并进行专利家族数（项）统计。专利申请年份选择是1999–2018年,检索日期为2019年10月13日。
3 结果与讨论
3.1 合成生物学专利申请年度趋势
1999–2018年期间所有合成生物学相关专利申请共计20 827项（26 656件）,专利申请年度趋势如
图1柱状图所示。近20年来,合成生物学专利数量总体呈现明显增加趋势,是近年来的专利研发热点之一。根据专利申请量的年增长率将其分为四个阶段,1999–2003年期间,专利申请数量开始增长,年复合增长率为10.31%,2004年和2005年专利数量回落;2005–2008年第二次快速增长,年复合增长率为14.26%,2009年增长停滞（小于0.6%）;2009–2012年第三次增长,年复合增长率为11.90%,2013年和2014年增长放缓（小于1.7%）;2014–2017年经历最大幅度的增长,年复合增长率为17.44%,2017年专利数量增长至顶峰2 109项。由于专利申请到公开最长有18个月迟滞,截止检索日,2018年还有部分专利申请尚未公开。
根据技术类型将合成生物学专利分为基础知识（生物系统的解析和工程化,例如基因电路设计、人造细胞、分子机器人等）、使能技术（微流体、基因合成、系统生物学模型、代谢组学模型等）和应用（环境、医药、工业等）三个主要类型
[7]。统计数据发现,基础知识类专利共计3 190项,使能技术类专利4 985项,应用类专利最多,有12 763项。
三种类型专利申请年度趋势如
图1折线图所示,基础知识类专利基数较小,增长速度缓慢,从1999年的79项专利增长至2018年233项,年复合增长率为5.86%,年增长率较大的年份是2002–2003年、2006–2007年、2014–2015年。进一步技术解析发现,2002–2003年的增长主要驱动力是DNA、RNA合成技术专利的增加;2006–2007年,RNA设计和蛋白设计的专利数量增多;2014年以后的专利申请中,基因电路设计相关专利明显增加。
使能技术类专利数量增长最为明显,年复合增长率为10.78%,特别是2015–2017年期间,年增长率在50%~60%。这个阶段专利数量飞速增长的最主要原因是计算机辅助设计相关专利的大量申请,同时微流体技术、多重连接探针扩增技术专利申请数量也在增加。
应用类专利基数大,从1999年开始一直处于第一位,增长趋势较为明显,年复合增长率为7.44%,从1999年的264项增长至2017年1 079项,其增长趋势是由工业生物技术、医药、能源、纳米技术和环境修复五个应用领域相关专利叠加的结果,详细分析见3.4部分。
3.2 重要国家分布
对国家/地区受理专利数量进行统计分析,可以反映该国家/地区的专利保护程度和竞争强度,从而为区域间的技术保护提供有用信息。如
图2所示,中国是受理合成生物学相关专利最多的国家,其次是美国,再次是日本、俄罗斯和韩国等。从专利申请人来源国家/地区的分布情况来看（
图3）,中国和美国是合成生物学专利技术研发最多的国家,其次是俄罗斯和韩国,日本的排名落后至第5位,德国、英国和法国三个欧洲国家分别位居第6、7、8位,相关专利量居于250~400项之间,体量不算大,可能是由于欧洲研究界对生物伦理问题的激烈讨论导致专利研发进展缓慢。排名第9和第10位的是印度和加拿大,基本与专利受理国家排名一致。
对比分析专利申请量排名前4位的中国、美国、俄罗斯和韩国专利申请年度趋势（
图4）,俄罗斯、韩国和美国的相关专利数量呈现稳定发展态势,变化幅度较小;中国专利数量增长速度明显,从1999年的36项一路增长,至2002年赶超俄罗斯,于2008年赶超美国,跃居专利数量第一位,2012–2014年增速短暂放缓,之后又恢复快速增长,遥遥领先于其他国家。
分析主要来源国家专利类型,如
表1所示,美国申请的合成生物学基础知识类专利最多（53.20%）,中国位居第二（20.78%）,但专利数量不到美国40%,再次是英国和韩国,专利数量不到美国的十分之一,与美国的差距明显;中国和美国在使能技术类专利中申请量最多,分别占比46.60%和26.06%,其次是韩国、日本和德国;应用类专利大部分来自中国（62.83%）,其次是美国、俄罗斯,再次是日本、韩国。
由专利受理国和来源国矩阵分析（
表2）可知,中国受理的专利中有93.60%来自本土的专利申请人,2.68%来自美国的申请人,其余还有日本、韩国、瑞士等国的专利申请人进行布局。对比
表3中领先国家专利海外布局情况,可以看到中国进入了其中5个国家的TOP4海外布局区域,说明其市场较为受重视。
WIPO和EPO一直是专利国际布局的首选,WIPO受理的专利中47.13%来自美国,其次是来自日本、德国、英国、法国、中国和韩国,EPO受理专利中最多的也是来自美国,其次是德国和日本（
表2）。除此之外,美国和日本的市场也受到广泛重视,美国受理的海外专利主要来自日本、英国、德国等,日本受理的海外专利以美国申请人为主（
表2）。
结合
表3中领先国家专利海外布局情况来看,英国的海外专利占比最高,达到90.95%,其次是法国、加拿大和德国,均在75%以上,美国海外专利占比64.18%,位居第5,接下来是日本（48.51%）、韩国（29.55%）、俄罗斯（11.62%）,中国的海外专利占比只有2%,对比来看我国相关专利的海外保护力度还明显不足。
结合海外布局重要专利申请人来看,大型跨国企业和国际顶尖研究机构是海外专利申请的主体,其中包括以帝斯曼、味之素、巴斯夫为代表的工业生物技术公司,以诺华公司、罗氏公司为代表的医药公司,以三星、飞利浦为代表的机械制造公司,以加州大学、哈佛大学为代表的国际一流学术研究机构都非常重视专利的国际布局,特别是高价值的专利。以江南大学、清华大学和中国石油化工集团为代表的中国机构也有少量专利布局国际市场,总体而言中国专利申请人的知识产权海外保护意识有待加强。
3.3 重要专利申请人分析
根据
表1中的主要来源国家各类型专利分布,分析专利数量大于100项的主要来源国家的重要专利申请人,如
表4所示,基础知识类专利数超过50项的专利权人包括美国Dharmacon公司、美国Scripps研究所、中国江南大学和美国加州大学;使能技术类专利主要来自美国机构,包括美国哈佛大学、美国Life Technologies公司、美国加州大学、美国麻省理工学院、Advanced Liquid Logic公司等;中国机构在应用类专利研发方面表现突出,包括江南大学、天津科技大学、南京工业大学、浙江工业大学、浙江大学等。
由
表4可知合成生物学的重要专利申请人主要集中在美国和中国,因此分别对来自美国、中国和其他国家的重要专利申请人进行单独分析（
表5、
表6和
表7）。美国专利申请数量最多的是Dharmacon公司,该公司是世界领先的siRNA产品供应商和RNA干扰技术服务商,其专利多数都围绕特异性siRNA功能开发,该公司专利申请主要集中在2004–2013年之间,近5年的专利占比为0,说明其专利研发的重心可能已经转移。美国加州大学是合成生物学专利技术研发的佼佼者,年均专利申请量在7项左右,其高被引专利涉及细胞生化指标检测、微流体、基因递送系统、蛋白质改造、化学品生物合成等多个方向。美国哈佛大学在2002年以后开始申请合成生物学相关专利,近5年专利数量增加明显,近5年专利占比67.46%,其高被引专利主题包括人类基因工程工具、微流控系统、表观遗传测序、DNA折纸技术等。美国Scripps研究所专注于蛋白质的合成与修饰,其专利研发的高峰期在2005–2009年期间,而后专利数量减少,近5年专利占比2.83%。美国麻省理工学院在CRISPR系统、微流控技术方面布局较多专利,其近5年专利数量增多,占比为50%。
如
表6所示,江南大学是全球申请合成生物学专利数量最多的申请人,于2002年开始申请相关专利,专利数量总体呈现增长态势,近5年专利占比59.31%,其高被引专利涉及优良菌种和高效酶的开发、化学品生物制造。浙江大学、天津科技大学、浙江工业大学分别于2000年、2005年和2007年开始相关专利申请,专利数量呈现增长态势,近5年专利占比均在40%以上,其技术特长主要涉及菌种筛选及利用、化学品生物合成、生物质利用等。南京工业大学从2004年开始申请相关专利,专利申请数量于2008–2010年和2016–2017年分别出现高峰,近5年专利占比42.06%,其高被引专利涉及生物质利用、化学品生物制造、微生物检测和清洁生产工艺。
除美国和中国,其他国家的专利申请人总体专利数量较少,年度专利申请趋势波动较大。韩国生物科学与生物技术研究所近20年共申请合成生物学相关专利43项,近5年专利占比34.88%,主要技术特长是微生物检测、蛋白质合成和遗传电路设计。韩国先进科学研究院2002年开始相关专利申请,关注精细化学品合成和微生物燃料电池。法国Cellectis公司重点关注基因编辑系统和核酸酶的专利研发。瑞士Tecan Trading公司聚焦于微流体系统开发。荷兰帝斯曼集团致力于开展工业微生物菌种优化和生物炼制研究。
3.4 应用领域分析
应用类专利占所有合成生物学专利的61.28%,本节将对这部分的专利做进一步的技术解析。如
图5所示,合成生物学主要应用领域包括工业生物技术、能源、医药、纳米技术和环境修复五个方向,其中应用于工业生物技术的专利数量最多（6 000项）、其次是能源领域、医药领域,应用于纳米技术和环境修复的相关专利数量较少。分析各个领域专利申请年度趋势（
图6）,近20年,工业生物技术领域专利年申请量都较大（120项以上）,2005年后增长趋势明显,2016年增长至509项;能源领域的相关专利2005年后增长较为明显,2012年达到峰值216项,2013年专利数量下降后又慢慢回升,近5年维持在160项左右;医药领域相关专利数量维持在100项左右平稳发展;纳米技术相关专利数量逐年平稳增长,增速较缓,2017年达到117项;环境修复相关专利数量近5年增速明显,从2014年88项增长至2018年的158项。
分析各个应用领域专利重要来源国家发现,中国、美国、日本和韩国在5个应用领域专利数量都名列前茅,俄罗斯在工业生物技术、能源领域应用专利较多,英国在环境修复方面表现较好,德国在纳米技术领域专利研发较多。
从重要专利申请人来看,江南大学在工业生物技术、能源、医药和纳米技术方面专利数量都较多;华南理工大学在能源和环境修复领域专利研发较多;南京工业大学侧重工业生物技术和能源领域专利研发;浙江大学在工业生物技术和医药领域都有较多专利布局。此外,复旦大学、四川大学、首都医科大学在医药领域专利较多;南昌大学、东华大学、美国加州大学在纳米技术领域专利较多;南京农业大学、北京大学、南开大学等在环境修复领域进行较多专利研发。企业方面,上海芮屈生物技术公司针对各种癌症的原位杂交检测试剂盒申请较多专利,美国Solazyme公司专注于藻类生物燃料的开发。
通过文本聚类得到各领域的高频词,工业生物技术领域注重对工程菌进行改造和优化、构建生物反应器、生产生物聚合物等产品;能源方面主要利用化能自养微生物的代谢路径生产生物柴油等产品;医药方面涉及益生菌的医疗应用、原位杂交检测方法、利用微生物合成免疫球蛋白等生物制剂;纳米技术方面主要关键词包括金纳米粒子、纳米微孔、电子供体等;环境修复方面主要涉及生物表面活性剂、微生物菌剂进行污染处理等。
4 总结与启示
合成生物学是在现代生物学和系统科学基础上发展起来、融入了工程学思想的多学科交叉研究领域,通过设计构建、调试优化的工程学循环,全面革新生物技术,向现代工业、医药、农业、环保等领域渗透,为解决人类发展面临的资源、能源、健康、环境等若干重大问题提供解决方案
[7]。为此,在各国加强合成生物学基础研究投入的同时,也加快了合成生物学的应用开发步伐,形成了一系列的专利技术和产品。
经过分析全球范围内合成生物学相关专利,得到如下结论与启示。
（1）过去20年,合成生物学发展非常迅速,相关专利产出呈现明显的上升趋势。从专利类型看,应用类专利最多,增长最快,其次是使能技术,基础知识类专利最少。基础知识是应用研究的基石,基础知识类专利数量的稳中有升是推动学科发展的源动力;使能技术是连接基础知识和应用研究的桥梁,随着DNA合成、基因测序、微流控、计算机辅助设计等技术的发展与成熟,合成生物学将迎来更大的发展与突破;应用研究是基础知识和使能技术发展的成果体现,应用类专利的快速增长反映出合成生物学领域欣欣向荣的发展前景。
（2）中国是合成生物学相关专利最大受理国家,也是最主要的专利来源国家,美国是专利数量排名第二的受理国和来源国。中国专利数量增长速度明显,2008年超过美国成为专利申请量第一的国家,遥遥领先于其他国家。从专利类型来看,中国在基础知识类专利数量上落后于美国,使能技术和应用类专利数量都位居第一。这说明中国在合成生物学领域的专利研发上已取得了巨大进步,但美国依然是合成生物学基础知识类专利的主要来源。因此,中国要整合优势学科资源,巩固优势领域研究,同时重视原创性基础知识开发,避免出现卡脖子技术,掌握关键领域核心技术的自主权。
（3）相较于合成生物学专利其他来源国家的海外专利占比,来自中国的海外专利明显不足;与其他国家重要专利申请人比较,中国专利申请人的知识产权海外保护意识还不强。随着合成生物学专利研发竞争愈加激烈,中国机构当前应当整合已有研发基础形成核心技术,围绕核心技术制定有效的专利申请策略,进行全方位的专利布局,尤其是加强有价值的专利技术的知识产权海外市场保护力度。
（4）合成生物学专利的应用场景以工业生物技术最多,增长趋势最快,其次是能源、医药,再次是纳米技术和环境修复。中国、美国、日本和韩国在5个应用领域都做出了较多的专利布局,中国的研究机构主导了5个应用领域的专利研发,申请了大量专利。合成生物学正在为工业、能源、医药、环保等领域的发展注入新的活力,驱动着世界向更加可持续的未来前进。值得注意的是,随着合成生物学的蓬勃发展,后进入该领域的研究者需要高度关注现有专利的保护范围,避免重复研发。
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