1 引言
神经退行性疾病是大脑和脊髓神经元丧失的疾病状态,包括Tau蛋白疾病（主要是阿尔茨海默病）、帕金森病、神经系统遗传变性疾病（主要是亨廷顿病）、运动神经元疾病（肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性延髓麻痹和脊髓性肌萎缩症）等11大类。神经退行性疾病是慢性高发疾病,严重威胁人类健康和生活质量。随着老龄化的加剧,神经退行性疾病患病人数逐年上升。阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）已成为全球第七大死因,2015年全球约有150万人因该疾病死亡。目前神经退行性疾病的发病机制尚未明晰,治疗药物很少,且仅能缓解症状,无法逆转或阻止神经元的丧失。因此开展神经退行性疾病研究,探索疾病发生发展机制,寻找有效的早期诊断、预防和治疗途径具有重要现实意义。
从文献和药物研发两个角度分析神经退行性疾病领域国际研发态势。文献分析部分采用Web of Science数据库,利用医学主题词表（Medical Subject Headings, MeSH）构建检索策略,检索神经退行性疾病相关论文,检索日期为2018年1月25日,文献类型选择Article和Review。其中的AD领域热点分析部分利用CiteSpace软件进行文本聚类,可视化分析该领域的研究热点。药物研发分析部分利用Cortellis数据库,检索神经退行性疾病相关药物,检索日期为2018年1月25日。
2 数据来源与分析方法
从文献和药物研发两个角度分析神经退行性疾病领域国际研发态势。文献分析部分采用Web of Science数据库,利用医学主题词表（Medical Subject Headings, MeSH）构建检索策略,检索神经退行性疾病相关论文,检索日期为2018年1月25日,文献类型选择Article和Review。其中的AD领域热点分析部分利用CiteSpace软件进行文本聚类,可视化分析该领域的研究热点。药物研发分析部分利用Cortellis数据库,检索神经退行性疾病相关药物,检索日期为2018年1月25日。
3 基于文献角度的分析
综观神经退行性疾病研究历程,神经科学与免疫学、遗传学、物理学、信息科学等其他学科的日渐渗透融合,以及成像技术、组学技术、光遗传学技术、干细胞技术等生物技术的诞生和发展,为神经退行性疾病研究进程的推进提供了核心驱动力。近年来,国际对神经退行性疾病领域研发日益重视,美国、英国、法国、欧盟等国家/地区相继启动了神经退行性疾病领域的国家战略计划,投入不断增加。2008–2017年,全球神经退行性疾病研究论文数量不断攀升,2017年达到19 555篇,年复合增长率为5.51%（
图1）。与2008年相比,2017年的发文数量增长了62.08%。
通过对各类神经退行性疾病研究论文的统计（
图2）发现,以阿尔茨海默病为代表的Tau蛋白疾病是该领域的研究焦点,论文数量达65 845篇。帕金森病、神经系统遗传变性疾病、TDP-43蛋白疾病和运动神经元疾病等领域也备受关注,发文数量分别达到42 719篇、26 387篇、19 891篇和17 335篇。
对排名前5位的神经退行性疾病的年度发文量（
图3）进行分析,可以看出Tau蛋白疾病研究在近年来受到人们关注,发展迅速;帕金森病、神经系统遗传变性疾病、TDP-43蛋白疾病和运动神经元疾病方面的研究基本呈平稳上升趋势。
3.1 国家研究态势
由于美国在神经退行性疾病领域的研究起步较早,且资助力度很大,因此占据领军地位,论文产出远超其他各国（
表1）。2017年中国论文产出数量位居世界第2位,约为美国同期的42%。英国、德国和意大利分列第3至5位。近年来,中国在神经退行性疾病研究上发展迅猛,近10年论文数量的年复合增长率高达20.01%。
3.2 机构研究态势
从2017年机构论文数量来看（
表2）,以哈佛大学为首的美国研究机构仍保持其领军地位,中国机构尚未进入神经退行性疾病国际领先研究机构的行列。中国科学院、上海交通大学和首都医科大学位列中国机构排名前3位。
3.3 阿尔茨海默病领域热点分析
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,也是全球神经退行性疾病相关研发计划中最受关注的疾病。通过对近10年阿尔茨海默病研究论文进行文本聚类发现,与早期诊断和靶向治疗密切相关的生物标志物是该领域的研究热点（
图4）。在AD的发病机制上,
β-淀粉样蛋白作为AD主要生物标志物,长期以来都是AD研究的焦点。痴呆症状的出现,意味着AD患者已进入晚期。在临床前期进行早期预警,并及时展开治疗,是控制AD 发生、发展的重要途径。而AD早期生物标志物的寻找和临床应用是诊断AD、发现“临床前期”AD患者以及进行疗效评估的重要手段。因此,以适宜路径和技术筛查可用于AD早期诊断和靶向治疗的生物标志物具有十分重要的意义,引发了全球科研人员的广泛关注。2011年,美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）和美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）牵头的国际工作组发布了新版AD诊断标准,将生物标志物引入了AD 的诊断,并对如何使用生物标志物增加AD临床诊断的可靠性进行了说明。
测序技术的进步使得针对大规模DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型,进而寻找与疾病相关的遗传因素成为可能。全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）成为当前阿尔茨海默病研究的另一热点。目前全球已开展了大量针对神经退行性疾病的GWAS研究,发现了众多风险基因
[1]。通过深入分析这些看似分散和不相关的风险基因,有望进一步揭示神经退行性疾病的发生发展机制,为药物开发提供指导。
如今全球已发现大量的神经退行性疾病生物标志物,并已在一定程度上阐述了其发生发展机理,包括氧化应激、线粒体功能障碍、遗传等。神经科学与其他学科的交叉融合催生了神经退行性疾病研究的新方向,神经退行性疾病与免疫
[2,3,4]、微生物
[5,6]等的联系成为新的研发热点。与此同时,神经退行性疾病的传播机制也不断被发现
[7,8],引发了全球的广泛关注。
近年来,一些新型疗法展现出潜力,为神经退行性疾病治疗带来新的希望。美国加利福尼亚大学、韩国生物技术公司Nature Cell等机构都正在开展干细胞治疗神经退行性疾病的临床试验。美国麻省理工学院利用特定频率闪烁的LED灯激发
γ 脑电波,大大减少了阿尔茨海默病模型小鼠视觉皮层中的
β-淀粉样蛋白斑
[9]。英国帝国理工学院的研究人员利用病毒将PGC1-
α基因导入小鼠,从而成功抑制小鼠患阿尔茨海默病
[10]。
4 基于药物研发角度的分析
随着人口老龄化加剧,神经退行性疾病药物市场需求快速增长,产业规模日益扩大。据GlobalData估计,2013年全球阿尔茨海默病治疗市场总值约为49亿美元,预计到2023年将达到133亿美元,年复合增长率为10.50%。目前全球神经退行性疾病药物研发仍处于初步探索阶段,截至2018年1月,
Cortellis数据库共收录神经退行性疾病药物1 614个（含上市、注册、注册前、临床研究、药物发现、终止或中止研究等所有研发状态）,其中已上市药物仅98个,已注册药物50个,注册前28个,处于临床Ⅰ期、临床Ⅱ期、临床Ⅲ期研究的药物数量分别为217个、222个和95个（
图5）。
4.1 国际药物研发态势
1993年,美国FDA批准首个阿尔茨海默病药物他克林上市,掀起了神经退行性疾病药物研发热潮,上市新药日渐增多,特别是针对乙酰胆碱酯酶的药物,目前已有多个产品上市。2016年,全球销售额前5位的神经退行性疾病药物包括盐酸美金刚、盐酸多奈哌齐、雷沙吉兰、利斯的明以及罗替高汀,这几种药均为化学小分子药物（
表3）。其中盐酸美金刚2016年销售额高达11.1亿美元,是唯一针对
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的药物,也是全球最畅销的神经退行性疾病药物。受限于目前对神经退行性疾病的理解和认知,企业研发整体面临高投入、高失败率的现状。
Alzheimer's Research & Therapy 杂志 2014年的研究报道显示：2002–2012年之间,全球413个阿尔茨海默疾病的临床试验,99%以失败告终[11]。辉瑞及强生的 bapineuzumab 以及礼来公司的 Solanezumab 等抗 A
β单克隆抗体药物的 III 期临床试验均以失败告终。
除化学药外,生物药也是当前神经退行疾病药物研发的重要方向。美国百健公司（Biogen）在该领域的生物药研发方面走在全球前列。2014年,其中枢神经系统药物销售额为80.07亿美元,居全球第2位。多发性硬化症药物是该公司的核心产品,包括Avonex、Tysabri、Tecfidera等。近年来,百健凭借其在免疫和神经领域的双重优势,逐步开展神经退行性疾病抗体药物的开发。目前百健针对神经退行性疾病的在研药物共6个,其中阿尔茨海默病药物3个、帕金森病药物1个、运动神经元疾病药物2个（
表4）。
4.2 国内药物研发态势
我国已上市的神经退行性疾病药物有两个,即中国科学院上海药物研究所研发的阿尔茨海默病药物石杉碱甲和哈尔滨三联药业有限公司研发的脑蛋白水解物（
表5）。
我国的绿叶制药有限公司、浙江海正药业有限公司、上海绿谷制药有限公司等正在进行神经退行性疾病药物的临床研究,主要是仿制药和天然产物的研究,相较全球先进水平,我国神经退行性疾病药物产品开发创新力不足（
表6）。
5 建议
加强战略部署,设立专项计划。近年来,美国、英国、法国、日本等从国家层面对神经退行性领域的发展进行了战略部署,开展持续性的研究计划,而中国目前尚未针对神经退行性疾病正式出台国家级的战略与研究计划。通过顶层设计与整体布局,加快神经退行性疾病研发的基础设施和关键技术平台建设,大力支持研究和临床人才培养,促进产学研协作交流,是推进中国神经退行性疾病研究与转化发展的必然需求。
立足基础研究,推进转化医学。整体上看,中国神经退行性疾病基础研究水平处于相对落后状态,直接阻碍了后期药物和疗法的开发。大力支持神经退行性疾病基础研究,围绕疾病发生机制,寻找贯穿神经退行性疾病基础研究、早期诊断和药物的关键元素——生物标志物,同时推进成果转化是加快中国神经退行性疾病研究发展的必由之路。
把握领域脉搏,布局领域关键点。面对神经退行性疾病的复杂性,传统的单维度、单因素分割式研究难以揭示疾病发生、发展机制的全貌,开展多维度和系统性研究将成为未来研发的主要趋势。发展神经退行性疾病研究,应以神经科学为基础,联系免疫学、遗传学密切关联的学科领域,扎实推进神经退行性疾病基础研究,积极从化学、物理学、数学、计算科学等非生命科学角度探寻突破口,发挥天然产物类药物研发优势,多维度、系统性把握神经退行性疾病发生发展机制,重点聚焦生物标志物、致病基因、成像技术等关键点。
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